爱的生理学
冯杰
2023年04月13日 02:12
史蒂文·费尔普斯 佐薇·唐纳森 德夫·马诺利 翻译 姜海伦
光明日报（ 2023年04月13日 14版）草原田鼠（prairie vole，拉丁文名为Microtus ochrogaster）是美国中西部的一种小型啮齿动物，因以一夫一妻制的方式同居并安定下来而著称，这种习性在哺乳动物中非常罕见。一对草原田鼠在多次交配后会形成稳定的配偶关系，共享一个巢穴，一起抚养幼崽。在实验室里，草原田鼠会为了更加靠近配偶而努力。草原田鼠甚至会对配偶产生类似共鸣的情感，当配偶有压力时，它们也会感受到压力，会通过触摸来安慰对方,这种社会连接和人类非常相似。研究人员正在积极研究这些不同寻常的啮齿动物，以了解社交关系如何对健康产生深远的影响。
早期的线索
借助于过去数十年生物医学的前沿技术，科学家已经能观察大脑中神经元的活动，并且可以精确操控基因活动，研究单个基因在特定脑区中的功能。研究人员正在以草原田鼠为研究对象，试图了解配偶关系如何形成，早期生活如何塑造这种关系，以及当关系破裂时为何会感到痛苦。
当然，草原田鼠并不是人类。因此，这些发现会引发一个问题：这种毛茸茸的啮齿类动物体型比网球略小，还会经常被误认为是鼹鼠或者老鼠，它们如何能成为爱情带来的刺激和痛苦的化身？这个问题的答案不仅能让我们了解科学的进步，也能让我们知道动物内心的感受是如何变化的。
在过去200万年里，巨大的冰川将美国伊利诺伊州中部的地貌磨成了一马平川的平原。如今，当地的玉米田能一直延伸到地平线，在这些田地之间，还稀疏保留了一些曾经完全覆盖这一地区的草地。大约50年前的一个秋天，伊利诺伊大学年轻的生态学家洛厄尔·盖茨检查了他隐藏在草地中用于捕捉小型动物的陷阱。他注意到，在被捕获到的啮齿动物中，草原田鼠的行为与其他动物不同。成对的雄性和雌性草原田鼠会相继出现在陷阱里。20世纪70年代，美国动物学家德夫拉·克莱曼曾估计只有大约3%的哺乳动物物种是一夫一妻制。而盖茨和学生们收集的数据表明草原田鼠就是实行一夫一妻制的物种之一。
盖茨并不是首个提出草原田鼠会实行一夫一妻制的科学家，但他的研究工作吸引了同僚兼行为内分泌学家休·卡特的注意。随后，他们的研究团队开始共同在实验室和野外记录草原田鼠全部的社会行为，并研究与这些行为有关的激素。20世纪80年代末到90年代初，他们进行的各项研究揭示了雄性和雌性草原田鼠会共享一个巢穴，共同养育幼崽和保卫领地。卡特的研究团队开发了一个简单的行为测试，以评估草原田鼠的“配偶偏爱”，具体包括在一个小空间里拴住一只田鼠的配偶，而在另一个小房间里拴住一只它不熟悉的田鼠，然后让田鼠在配偶和“陌生人”之间进行选择。处于配偶关系中的草原田鼠会更喜欢与伴侣拥抱在一起。这样亲密的关系产生于它们大量的交配行为之后，可以持续一生。
盖茨认为，草原田鼠之所以能演化出这样的亲密关系，是因为在均匀、平坦的草地环境中，食物资源十分稀少。在这样的地貌环境中，草原田鼠不得不广泛分布，雄性无法像其他啮齿类动物一样一定能追求到多个雌性，因此和一个伴侣定居下来，保卫一个共同的家会变得更有意义。而雌性也能拥有一个伴侣来帮助抚养后代和抵御入侵者。卡特的研究小组发现，催产素（oxytocin，通常被认为能促进分娩、哺乳和增强母性关怀）对形成配偶关系至关重要。随后，科学家还发现，抗利尿激素（vasopressin）是草原田鼠建立亲密关系的另一种重要调节剂。
在自然界，催产素、抗利尿激素以及其他和建立亲密关系密切相关的激素无处不在，几乎存在于所有被调查的动物中。如果这些激素在这些物种中广泛存在，而其中许多物种不是一夫一妻制的，那么显然仅凭这些激素肯定不足以让一个物种形成固定的一夫一妻关系。那么这些激素究竟如何影响配偶关系呢？
这个答案就藏在激素在大脑中引发的各种变化中。激素是一种小型化合物，其中抗利尿激素和催产素都是小型蛋白质，也可以称为多肽。激素能和体细胞上的受体（一般是大型蛋白质）结合，来影响体细胞的功能。受体的形状和携带的电荷决定了它能和一种特定的激素相互作用。当一种激素与它的受体蛋白结合时，会引起受体的形状改变，进而引发体细胞内部的变化。
虽然很多物种体内都存在催产素和抗利尿激素，但只在某些物种中，它们才能与受体结合，促进亲密关系的建立。因此，我们似乎可以合理地推测，在各个物种中，激素受体的分布可能存在差异。20世纪90年代，美国国立卫生研究院（NIH）的汤姆·因泽尔和同事发现，草原田鼠和与其近缘的物种——松田鼠（pine vole）同样会实行一夫一妻制，它们的多个脑区都有催产素和抗利尿激素的受体，而会乱交的草甸田鼠（meadow vole）和山区田鼠（montane vole）则没有这样的受体。实行一夫一妻制的田鼠在伏隔核（nucleus accumbens）和腹侧苍白球（ventral pallidum）——它们是大脑中奖赏回路的一部分——中存在大量这些激素的受体，而乱交田鼠的这些脑区中基本上没有这些受体。这也是神经科学家在药物滥用研究中长期关注的两个脑区。当时基于这一发现，一些媒体很快报道了爱情也会上瘾。
一些研究结果支持这样的观点，即激素受体的分布差异可以解释乱交和实行一夫一妻制的田鼠的不同行为。但是，为了准确了解这些激素受体如何影响亲密关系，研究人员需要操控能编码受体的基因，而实现这种操作的工具来自一个出人意料的发现。
激素之外
对于草原田鼠的配偶关系来说，催产素受体并不是绝对必要的，这一发现表明无论编码催产素、抗利尿激素及其受体的基因有多重要，它们都不是故事的全部。自21世纪以来，科学界已经出现了很多其他的新工具，这些工具正在帮助科学家填补一些理解上的空白，比如社会联系如何形成，以及它们将如何重塑我们的大脑连接。
基因测序工作在过去十年中快速发展，这也让我们有可能彻底量化在任何特定脑区中活跃的基因。某种意义上，在全基因组范围内寻找一些与特定行为相关的基因和其他DNA序列，这本身就存在一定的挑战，但它至少提供了一个“不偏不倚”的视角，这个视角可以超越科学家固有的认知，超越他们原本认为的对建立配偶关系十分重要的那一小部分基因。
科学家开展了一项研究，考察了在配偶关系形成过程中整个大脑区域的基因活动。结果显示，在开始建立亲密关系之前，采取一夫一妻制的草原田鼠和乱交的草甸田鼠大脑中大部分的基因差异就相当明显了，就好像它们的大脑已经为特定的社会行为做好了准备。科学家还发现，当两只草原田鼠反复交配后，一组在学习和记忆中特别重要的基因会被激活。这种变化是科学家所期待的，因为基因激活的过程与动物从单身状态过渡到拥有伴侣的过程同步。另一项研究发现，随着草原田鼠的配偶关系逐渐稳定，大脑奖赏结构中一些独特的基因会被激活。然而，如果这种配偶关系因长期分离而中断，基因变化还会发生逆转。
正如一些新的基因组测序方法能为我们认识DNA及其功能提供新的视角，同步发展的生物组织显微技术也拓展了我们对大脑的认知。在传统的研究中，如果研究人员想对组织进行显微解剖学研究，就需要制作一个薄薄的组织切片。现在，我们可以将一个组织变得透明，这样研究人员就能对整个大脑进行成像，而不需要事先进行物理切片。类似于全基因组研究，利用这种方法研究大脑也可以提供一种没有偏见的视角。通过检查透明的大脑中为响应神经活动而产生的蛋白质，费尔普斯（本文作者之一）和当时任职于冷泉港实验室的帕维尔·奥斯滕与同事一起，绘制了首个关于草原田鼠特定活动的全脑图，不仅涵盖了从交配到建立稳定关系的过程，还涉及所有活跃的脑区。结果证实，除了早期研究揭示的多个奖赏回路会参与配偶关系的建立外，许多其他的脑区也会牵涉其中。
他们发现，无论在雄性还是雌性中，相关的神经活动都与一条在性反应中具有重要作用的通路有关。这条神经通路会经过近70个不同的脑区。当大脑重塑这些脑区之间的连接以建立配偶关系时，会产生一场神经活动风暴。正如数十年前卡特所建议的那样，似乎是性行为本身推动了这种大脑重塑。一旦形成配偶关系，神经活动就会集中在一个小得多的神经环路中。杏仁核和下丘脑之间的神经连接，以及对情感学习和激素释放都至关重要的脑区，都会开始活跃。最近，科学家发现，激活实验室小鼠中相同的神经环路，它们会表现出无性别差异的社会依恋。可以说，这项研究展现了跨物种和跨关系类型的通用依恋机制。结合以上无偏见的研究手段，科学家有望建立一个涵盖相关基因和脑区的完整目录。这个目录可以解释草原田鼠的配偶关系是如何形成的，如何持续存在的，又是如何随着时间的转变而逐渐消解的。
新工具新启示
20世纪60年代末，早在生态学家开始为草原田鼠的社交生活感到困惑之前，病毒学家就有了一项新发现，促进了一项研究基因、大脑和行为的新工具的开发。当时，科学家们正在研究一类会导致普通感冒的腺病毒的DNA。他们发现研究的腺病毒样本会受到一些病毒颗粒的污染，并将这种病毒颗粒称为腺相关病毒（AAV）。除了和其他病毒一样需要借助宿主细胞来繁殖，AAV还必须和腺病毒共同感染一个细胞才能实现繁殖。它就像是一个寄生虫的寄生虫。如果一个AAV感染了缺乏腺病毒的人体细胞，它就会一直等待，直到腺病毒出现。
由于AAV可以进入细胞内并在其中平静地生活，它成了向细胞内传送DNA并改变细胞活动的绝佳载体。20世纪90年代，研究人员开始利用设计的AAV调控大鼠和小鼠的神经元，试图弄清它们的作用。我们很快了解到，他们开发的工具同样也能用在田鼠身上。为了研究激素在配偶关系中的作用，美国埃默里大学的拉里·扬和同事使用AAV将一个额外的抗利尿激素受体基因传送到草甸田鼠的腹侧苍白球中。随着这一脑区中抗利尿激素受体水平的提高，这种通常独居、喜欢乱交的田鼠开始喜欢拥抱配偶。这项工作表明，大脑奖赏回路中抗利尿激素受体的丰度，至少可以解释一夫一妻制田鼠和乱交田鼠之间的一些行为差异。
研究人员还利用AAV实时观察到了这种配偶关系的形成。其他科学家设计出了一种可以改变神经元放电活动的新型光敏蛋白，而神经生物学家利用AAV将这种蛋白传送到草原田鼠的前额叶皮层中进行表达，这个脑区能通过与伏隔核联系来影响大脑中的奖赏机制。伊丽莎白·阿马代、罗伯特·刘和他们在埃默里大学的同事发现，当草原田鼠靠近一个潜在的伴侣时，激活这些神经元足以让它们对这个可能的未来伴侣产生偏爱。由唐纳森（本文作者之一）领导的另一个研究小组使用AAV将一种蛋白质引入田鼠的大脑中。当神经元激活时，这个蛋白质就会发光。因此，他们通过微小的头戴式显微镜就可以看到草原田鼠形成配偶关系时，大脑中会发生什么。他们发现，在动物接近配偶之前，伏隔核中的奖赏神经元会发光。值得注意的是，当它们的关系随时间加深时，接近配偶产生反应的神经元的数量会增加。
十年前，当CRISPR基因编辑技术问世后，研究人员有机会以前所未有的精度控制基因，并开展相关研究工作。CRISPR是“规律间隔成簇短回文重复序列”（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）的首字母缩写，它就像一把分子手术刀，能切割DNA。虽然采用CRISPR技术来编辑基因组既复杂又昂贵，但该技术确实颠覆了我们对催产素（也被称为爱情激素）的认知。
数十年的研究表明，催产素参与了草原田鼠配偶关系的形成。一些研究表明，催产素在奖赏回路中的作用也会改变人类的亲密关系。因此，当马诺利（本文作者之一）与同事合作使用基因编辑技术删除草原田鼠胚胎中编码催产素受体的基因时，似乎已经可以预先判定实验的结果。小组期盼着，经过基因编辑后的田鼠会在与配偶形成亲密关系方面出现障碍。但令人震惊的是，这些缺乏催产素受体的草原田鼠依然表现出了对配偶的偏爱，就像它们正常的兄弟姐妹一样。
这是怎么回事？说实话，我们至今也不知道其中的原因。有一个推测认为，在发育过程中，其他基因或神经通路能自然地弥补催产素受体缺失带来的问题。毕竟，在催产素以及我们此前提到的基因之外，还有许多其他的基因能影响配偶关系。CRISPR基因编辑技术向我们揭示，原本我们以为这个调控过程只是由一小部分基因控制，但其实它可能是一部大型交响乐。而转向这种新的、更复杂的音乐，将加深我们对依恋及其潜在的形成机制的理解。
从田鼠到人类
在20世纪中叶，英国心理学家约翰·鲍尔比和美籍加拿大心理学家玛丽·安斯沃思借鉴了动物行为学的研究，提出儿童对爱的需求在人类生物学中扮演着十分基础的角色。鲍尔比认为，我们的依恋情感所代表的是一套由特殊演化过程促成的机制。也就是说，这是一套大脑基于演化而形成的适应机制，可以将自己与照顾自己的人紧密联系起来。这套机制可以帮助人类成功地度过童年时期。尽管当时鲍尔比和安斯沃思的依恋理论被认为很激进，但此后的科学家逐步拓展了理论的适用范围，不仅用它来解释人类的养育之恩，还解释了友谊、浪漫关系和失去这些关系所带来的悲痛。
草原田鼠的配偶关系，包括关系形成背后的机制及其产生的影响，为我们提供了一个具体的案例，展示了神经系统的特定功能可能是如何演化成形的。我们看到，要想建立配偶关系，有赖于将和潜在伴侣相关的一些线索与欲望的感觉联系在一起。奖赏系统会促使田鼠相互靠近，蜷缩在一起。在它们体内，有一些基因会随时待命准备引导大脑回路了解新伴侣的身份；有一些基因似乎能稳定配偶关系；但还有一些基因会监督关系瓦解的过程。要做到这一点，这些田鼠需要以我们现在还不完全了解的方式利用大脑的记忆和情感能力。
这并不是说田鼠在建立配偶关系时的经历与人类的爱情经历完全一样。目前，一些神经心理学家已经从草原田鼠研究中获得了一种基础的框架，认为情感和奖赏系统可以通过与其他脑区相互作用（例如促进共情和洞察力的脑区），产生爱情中丰富的感觉体验。这种观点意味着，人类的浪漫爱情和其他动物的经历有一个相似的情感核心，但又因为无论对自己还是对我们最看重的人，人类都具备更复杂的理解能力，因此这样的经历也会变得更加丰富。
受草原田鼠的启发，科学家还可以开展对人类的研究，研究的结果也能帮助我们更好地比较这两个物种。由于爱情在人类的经历中如此重要，科学家一直认为爱情的生物学基础应该存在于大脑皮层，也就是大脑的思维中心（现代生物学认为，主要是由大脑皮层完成思维过程）。在灵长类动物的演化过程中，这一部分的脑区大幅扩张，这表明它在灵长类哺乳动物（包括人在内）的成功演化中发挥了重要作用。然而，关于草原田鼠的研究工作也启发了神经心理学家，让他们将目光投向一些更古老的大脑结构，比如帮助草原田鼠建立配偶关系的奖赏区域，他们同样可以研究人脑中类似的结构。
在一项研究中，科学家要求恋爱中的人评价他们有多爱自己的伴侣。科学家发现，这些评价有预测功能，可以推算当他们看到伴侣的照片时，会有多少血液流向大脑的奖赏系统。同样，当一个男性握住女性伴侣的手时，会激活女性的伏隔核——这是草原田鼠大脑中拥有催产素和抗利尿激素受体的脑区之一。
在理解激素如何调节人类的情感时，我们发现与它们在草原田鼠建立配偶关系中的作用相一致。当人类在受到温柔的爱抚或达到性高潮时，体内的催产素会大量增加。但这种影响不是决定性的，要知道催产素是一种多用途的激素：当我们与一只大眼睛的小狗产生目光接触时，它也会激增。
科学家希望有一天能够很好地了解人类中各种关系的形成，以便能够在这些关系带来痛苦时进行干预。例如，减轻长期孤独对人的摧残或抚平极度的悲伤。迄今为止，一些希望模拟催产素和抗利尿激素功能的药物还没有发挥出治疗潜力。正如我们所看到的，即使是草原田鼠，人们也没有完全理解它们形成配偶关系时的生理机制。
为了充分理解亲密关系及其产生的后果，我们需要容纳足够丰富的科学领域，包括生态学、演化论、神经科学和分子遗传学，而每一种科学都能对配偶关系的形成方式和原因，提供一些互补的观点。这些发现都依赖基础研究。那些让草原田鼠成为研究依恋关系中一种激动人心的动物的前沿技术，正在为其他物种的研究开辟新途径，例如毒蛙的亲代抚育行为、果蝠之间的交流等等。这些研究带来的知识本身就很有价值，而我们的发现有一天可能会改变我们的生活。这些新的物种和新工具也意味着我们将拥有看待生命和爱情的新视角。
（作者：费尔普斯，系美国得克萨斯大学奥斯汀分校大脑、行为和演化中心主任；唐纳森，系美国科罗拉多大学博尔德分校的行为神经科学家；马诺利，系美国加利福尼亚大学旧金山分校的精神病学家）